Гемодинамические эффекты левосимендана в зависимости от исхода сепсиса

Цель исследования: изучить гемодинамические и клинические эффекты левосимендана при нарушении насосной функции сердца у больных с сепсисом в зависимости от клинического исхода.

Материал и методы: ретроспективно проанализировали данные обследования 31 больного в возрасте 52,7 ± 2,8 года с сепсисом или септическим шоком, которые получали на 1‒4-е сут интенсивного лечения левосимендан в дозе 0,16 [0,15‒0,17] мг/кг
(0,11 [0,10‒0,12] мкг · кг^-1 · мин^-1). Выделили группы: 1-я – выжившие (n = 19), 2-я – умершие (n = 12). Центральную гемодинамику оценивали с помощью транспульмональной термодилюции. Отличия считали значимыми при p < 0,05.

Результаты. До введения левосимендана большинство показателей кровообращения и дозировки симпатомиметических препаратов не имели межгрупповых отличий. После введения препарата межгрупповых отличий в величине сердечного индекса не было (3,8 ± 0,3 и 3,5 ± 0,3 л/(мин · м^-2); p = 0,479), однако в 1-й группе становились ниже, чем во 2-й, центральное венозное давление (7,0 ± 0,7 и 11 ± 1 мм рт. ст.; p = 0,005), лактатемия (1 [0,9‒1,8] и 2,4 [2,2‒3,3] ммоль/л; p = 0,04), дозировки норэпинефрина (0,2 [0,15‒0,35] и 0,5 [0,4‒0,6] нг/кг в 1 мин; p = 0,023), индекс глобального конечно-диастолического объема (693 [688‒28] и 870 [779‒961] мл/м²; p = 0,0009) и уровень NT-proBNP (1 590 [1 080‒3 160] и 35 000 [21 400‒35 000] пг/мл; p = 0,0001), выше – глобальная фракция изгнания сердца (23 [21‒27] и 15 [12‒20]%; p = 0,015) и индекс функции сердца (6 [5‒8] и 3 [3‒4] мин^-1; p = 0,003). Независимыми предикторами летального исхода у больных, получивших левосимендан, являются исходные оценка по шкале APACHE II > 19 баллов: площадь под ROC-кривой (ППК) 0,906 (p < 0,0001); шкале SOFA > 9 баллов: ППК 0,805 (p = 0,0002); частота сердечных сокращений > 114 мин^-1: ППК 0,755 (p = 0,0095); уровень индекса общего периферического сосудистого сопротивления ≤ 1 700 дин · с · см^-5 · м²: ППК 0,806 (p = 0,001).

Заключение: у больных с неблагоприятным исходом сепсиса до введения левосимендана была значимо выше оценка по шкалам APACHE II и SOFA, больше частота сердечных сокращений и ниже индекс общего периферического сосудистого сопротивления. У выживших больных инфузия левосимендана в стандартной дозе приводила к значимому улучшению общей насосной функции сердца на фоне увеличения глобальной фракции изгнания сердца и индекса функции сердца, что сопровождалось снижением уровня NT-proBNP. У умерших больных таких благоприятных изменений центральной гемодинамики не происходило, хотя сердечный индекс после введения инодилататора увеличивался. Целесообразны дальнейшие целенаправленные исследования по эффективности левосимендана у больных с сепсисом различной тяжести, а также уточнение показаний и противопоказаний к назначению этого препарата.

1. Баутин А. Е., Ксендикова А. В., Белолипецкий С. С. и др. О возможности использования фармакологических индексов для прогнозирования течения послеоперационного периода кардиохирургических вмешательств // Вестник интенсивной терапии им. А. И. Салтанова. – 2019. – № 2. – С. 66–74. doi: 10.21320/1818-474X-2019-2-66-74.

2. Козлов И. А., Тюрин И. Н., Раутбарт С. А. Ранние гемодинамические предикторы летального исхода абдоминального сепсиса // Вестник анестезиологии и реаниматологии. ‒ 2018. – Т. 15, № 2. – С. 6–15. doi.org/10. 21292/2078-5658-2018-15-2-6-15.

3. Кузьков В. В., Киров М. Ю. Инвазивный мониторинг гемодинамики в интенсивной терапии и анестезиологи. 2-е изд. Архангельск: Северный государственный медицинский университет. ‒ 2015. ‒ С. 392. ISBN 978-591702-180-5.

4. Ломиворотов В. В., Бобошко В. А. Плейотропные эффекты левосимендана на сердце и другие органы // Патология кровообращения и кардиохирургия. – 2017. – Т. 21, № 2. – С. 14‒28. doi.org/10.21688/1681-3472-2017-2-14-28.

5. Тюрин И. Н., Раутбарт С. А., Проценко Д. Н. и др. Биомаркер напряжения миокарда NT-proBNP у больных с абдоминальным сепсисом и септическим шоком // Патология кровообращения и кардиохирургия. – 2020. – Т. 24, № 1. – С. 65‒77. doi: 10.21688/1681-3472-2020-1-65-77.

6. Angus D. C., van der Poll T. Severe sepsis and septic shock // N. Engl. J. Med. – 2013. – Vol. 369. – № 9. – P. 840–851. doi: 10.1056/NEJMra1208623.

7. Belletti A., Benedetto U., Biondi-Zoccai G. et al. The effect of vasoactive drugs on mortality in patients with severe sepsis and septic shock. A network meta-analysis of randomized trials // J. Crit. Care. – 2017. – Vol. 37. – P. 91–98. doi: 10.1016/j.jcrc.2016.08.010.

8. Belletti A., Castro M. L., Silvetti S. et al. The Effect of inotropes and vasopressors on mortality: a meta-analysis of randomized clinical trials // Br. J. Anaesth. – 2015. – Vol. 115, № 5. – P. 656‒675. doi: 10.1093/bja/aev284.

9. Bhattacharjee S., Soni K. D., Maitra S. et al. Levosimendan does not provide mortality benefit over dobutamine in adult patients with septic shock: A meta-analysis of randomized controlled trials // J. Clin. Anesth. – 2017. – Vol. 39. – P. 67–72. doi: 10.1016/j.jclinane.2017.03.011.

10. Burkhoff D., Rich S., Pollesello P. et al. Levosimendan-induced venodilation is mediated by opening of potassium channels // ESC Heart Fail. ‒ 2021. – Vol. 8, № 6. – P. 4454‒4464. doi: 10.1002/ehf2.13669.

11. Chang W., Xie J. F., Xu J. Y. et al. Effect of levosimendan on mortality in severe sepsis and septic shock: a meta-analysis of randomised trials // BMJ Open. ‒ 2018. – Vol. 8. – № 3. – P. e019338. doi: 10.1136/bmjopen-2017-019338.

12. Conti N., Gatti M., Raschi E. et al. Evidence and current use of levosimendan in the treatment of heart failure: filling the gap // Drug Des. Devel. Ther. – 2021. – Vol. 15. – P. 3391‒3409. doi: 10.2147/DDDT.S295214.

13. Cunha G. J. L., Rocha B. M. L., Gomes R. V. et al. Levosimendan with other inotropes or vasopressors: Should you combine them? // Am. J. Emerg. Med. ‒ 2020. – Vol. 38, № 12. – P. 2723‒2726. doi: 10.1016/j.ajem.2020.03.059.

14. Dabrowski W., Siwicka-Gieroba D., Piasek E. et al. Successful combination of landiolol and levosimendan in patients with decompensated heart failure // Int. Heart J. – 2020. – Vol. 61, № 2. – P. 384‒389. doi: 10.1536/ihj.19-420.

15. Evans L., Rhodes A., Alhazzani W. et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021 // Crit. Care Med. 2021. – Vol. 49, № 11. – P. e1063‒e1143. doi: 10.1097/CCM.0000000000005337.

16. Frommeyer G., Kohnke A., Ellermann C. et al. Experimental evidence for a severe proarrhythmic potential of levosimendan // Int. J. Cardiol. ‒ 2017. – Vol. 228. – P. 583‒587. doi: 10.1016/j.ijcard.2016.11.251.

17. Glinka L., Mayzner-Zawadzka E., Onichimowski D. et al. Levosimendan in the modern treatment of patients with acute heart failure of various aetiologies // Arch. Med. Sci. ‒ 2019. – Vol. 17, № 2. – P. 296‒303. doi: 10.5114/aoms.2018.77055.

18. Gordon A. C., Perkins G. D., Singer M. et al. Levosimendan for the prevention of acute organ dysfunction in sepsis // N. Engl. J. Med. ‒ 2016. – Vol. 375, № 17. – P. 1638‒1648. doi: 10.1056/NEJMoa1609409.

19. Hobai I. A., Edgecomb J., LaBarge K. et al. Dysregulation of intracellular calcium transporters in animal models of sepsis-induced cardiomyopathy // Shock. – 2015. – Vol. 43, № 1. – P. 3–15. doi: 10.1097/SHK.0000000000000261.

20. Hollenberg S. M., Singer M. Pathophysiology of sepsis-induced cardiomyopathy // Nat. Rev. Cardiol. ‒ 2021. – Vol. 18, № 6. – P. 424‒434. doi: 10.1038/s41569-020-00492-2.

21. Kakoullis L., Giannopoulou E., Papachristodoulou E. et al. The utility of brain natriuretic peptides in septic shock as markers for mortality and cardiac dysfunction: a systematic review // Int. J. Clin. Pract. ‒ 2019. – Vol. 73, № 7. – P. e13374. https://doi.org/10.1111/ijcp.13374.

22. Kumar A., Krieger A., Symeoneides S. et al. Myocardial dysfunction in septic shock: Part II. Role of cytokines and nitric oxide // J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. – 2001. – Vol. 15, № 4. – P. 485–511. doI: 10.1053/jcan.2001.25003.

23. Liu D. H., Ning Y. L., Lei Y. Y. et al. Levosimendan versus dobutamine for sepsis-induced cardiac dysfunction: a systematic review and meta-analysis // Sci. Rep. ‒ 2021. – Vol. 11, № 1. – P. 20333. doi: 10.1038/s41598-021-99716-9.

24. Morelli A., De Castro S., Teboul J. L. et al. Effects of levosimendan on systemic and regional hemodynamics in septic myocardial depression // Int. Care Med. – 2005. – Vol. 31, № 5. – P. 638‒644. doi: 10.1007/s00134-005-2619-z.

25. Nandhabalan P., Ioannou N., Meadows C. et al. Refractory septic shock: our pragmatic approach // Crit Care. – 2018. – Vol. 22, № 1. – P. 215. doi: 10.1186/s13054-018-2144-4. PMID: 30231909.

26. Nieminen M. S., Fruhwald S., Heunks L. M. et al. Levosimendan: current data, clinical use and future development // Heart Lung Vessel. – 2013. – Vol. 5, № 4. – P. 227‒245. PMID: 24364017 PMCID: PMC3868185.

27. Pathak A., Lebrin M., Vaccaro A. et al. Pharmacology of levosimendan: inotropic, vasodilatory and cardioprotective effects // J. Clin. Pharm. Ther. – 2013. – Vol. 38, № 5. – P. 341‒349. doi: 10.1111/jcpt.12067.

28. Pierrakos C., Velissaris D., Franchi F. et al. Levosimendan in critical illness: a literature review // J. Clin. Med. Res. 2014. – Vol. 6, № 2. – P. 75‒85. doi: 10.14740/jocmr1702w.

29. Pinto B. B., Rehberg S., Ertmer C. et al. Role of levosimendan in sepsis and septic shock // Curr. Opin. Anaesthesiol. – 2008. – Vol. 21, № 2. – P. 168‒177. doi: 10.1097/ACO.0b013e3282f43c56.

30. Ravikumar N., Sayed M. A., Poonsuph C. J. et al. Septic cardiomyopathy: from basics to management choices // Curr. Probl. Cardiol. ‒ 2021. – Vol. 46, № 4. – P. 100767. doi: 10.1016/j.cpcardiol.2020.100767.

31. Rhodes A., Evans L. E., Alhazzani W. et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock: 2016 // Int. Care Med. – 2017. – Vol. 43, № 3. – P. 304‒377. doi: 10.1007/s00134-017-4683-6.

32. Sato R., Ariyoshi N., Hasegawa D. et al. Effects of inotropes on the mortality in patients with septic shock // J. Int. Care Med. – 2021. – Vol. 36, № 2. – P. 211‒219. doi: 10.1177/0885066619892218.

33. Scheeren T. W. L., Bakker J., Kaufmann T. et al. Current use of inotropes in circulatory shock // Ann. Int. Care. – 2021. – Vol. 11, № 1. – P. 21. doi: 10.1186/s13613-021-00806-8.

34. Sepsis: Recognition, Assessment and Early Management. National Guideline Centre (UK). London: National Institute for Health and Care Excellence (UK); 2016 Jul. – PMID: 27441326.

35. Singer M., Deutschman C. S., Seymour C. W. et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3) // JAMA. – 2016. – Vol. 315, № 8. – P. 801‒810. doi: 10.1001/jama.2016.0287. PMID: 26903338.

36. Torraco A., Carrozzo R., Piemonte F. et al. Effects of levosimendan on mitochondrial function in patients with septic shock: a randomized trial // Biochimie. – 2014. – Vol. 102. – P. 166‒173. doi: 10.1016/j.biochi.2014.03.006.

37. Wang J., Wang X. T., Liu D. W. et al. Induction and deduction in sepsis-induced cardiomyopathy: five typical categories // Chin. Med. J. (Engl.). – 2020. – Vol. 133, № 18. – P. 2205‒2211. doi: 10.1097/CM9.0000000000000929.

38. Werdan K., Oelke A., Hettwer S. et al. Septic cardiomyopathy: hemodynamic quantification, occurrence, and prognostic implications // Clin. Res. Cardiol. – 2011. – Vol. 100, № 8. – P. 661–668. doi: 10.1007/s00392-011-0292-5.

39. Wilkman E., Kaukonen K. M., Pettilä V. et al. Association between inotrope treatment and 90-day mortality in patients with septic shock // Acta Anaesthesiol. Scand. 2013. – Vol. 57, № 4. – P. 431‒442. doi: 10.1111/aas.12056.

40. Zangrillo A., Putzu A., Monaco F. et al. Levosimendan reduces mortality in patients with severe sepsis and septic shock: A meta-analysis of randomized trials // J. Crit. Care. – 2015. – Vol. 30, № 5. – P. 908‒913. doi: 10.1016/j.jcrc.2015.05.017.

41. Zhang Y., Khalid S., Jiang L. Diagnostic and predictive performance of biomarkers in patients with sepsis in an intensive care unit // J. Int. Med. Res. ‒2019. – Vol. 47, № 1. – P. 44‒58. https://doi.org/10.1177/0300060518793791.

42. Zorn-Pauly K., Pelzmann B., Lang P. et al. Endotoxin impairs the human pacemaker current If // Shock. – 2007. – Vol. 28, № 6. – P. 655–661. PMID: 18092381.