Нарушения микроциркуляции у больных с тяжелым течением COVID-19

Считается, что нарушение микроциркуляции вследствие дисфункции эндотелия при COVID-19 является важнейшим звеном патогенеза этого заболевания. Однако в силу сложности применения  инструментальных методов ее оценки у больных в критическом состоянии имеющиеся в литературе данные о конкретных проявлениях эндотелиальной дисфункции весьма противоречивы.

Цель: определить наиболее характерные капилляроскопические признаки микрососудистых нарушений и оценить состояние регуляции микрокровотока у больных с тяжелым течением COVID-19.

Материалы и методы.  Обследовано 60 пациентов с COVID-19 в момент поступления в отделение реанимации и интенсивной терапии, а также 12 пациентов с хронической сердечно-сосудистой патологией, не болевших COVID-19 (группа сравнения).  Всем пациентам выполняли микроскопию микроциркуляторного русла ногтевого ложа пальцев кисти,  определяли диаметры венозного,  артериального и переходного отделов капилляров, высоту капиллярных петель, плотность капилляров на 1 мм длины периваскулярной зоны, среднюю линейную скорость капиллярного кровотока (ЛСКК), толщину периваскулярной зоны, учитывали наличие аваскулярных зон, количество капилляров в визуализируемом поле с циркулирующими агрегатами в просвете, а также форму капилляров. Дополнительно проводили окклюзионную пробу с использованием метода лазерной допплеровской флоуметрии 32 пациентам с COVID-19. Оценивали максимальный постокклюзионный прирост кровотока в момент сдувания манжеты, а также изменения среднего значения постокклюзионного кровотока относительно исходного в течение 3 мин после сдувания манжеты.

Результаты. У 53  (88,3%) пациентов с COVID-19 выявлены нарушения, соответствующие хроническим изменениям микроциркуляции в виде преобладания патологических форм капилляров. В 100% случаев у них выявлены микроагрегаты в просветах капилляров, снижение линейной скорости кровотока. При сравнении групп пациентов с разным исходом обнаружены статистически значимые различия между показателями ЛСКК  (у выживших - 354,35 ± 44,78 мкм/с, у умерших - 278,4 ± 26,59 мкм/с),  а также между показателями толщины периваскулярной зоны (95,35 ± 15,96 мкм против 159,93 ± 19,90 мкм). По результатам постокклюзионной пробы выявлена значимая раз­ница между группами по показателю максимального постокклюзионного прироста (39,42 ± 3,85 BPU в группе с благоприятным исходом, 27,69 ± 3,19 BPU в группе с неблагоприятным исходом, 47,23 ± 1,78 BPU в группе контроля). В обеих группах отмечено отсутствие приро­ста этого показателя относительно исходного кровотока. При этом в группе контроля средний показатель постокклюзионного кровотока оказался больше исходного уровня.

Выводы. Острые нарушения микроциркуляции со снижением ЛСКК, циркуляцией агрегатов, увеличением толщины периваскулярной зоны выявляются у всех пациентов с тяжелым течением COVID-19, но особенно у лиц с неблагоприятным исходом. Нарушения регуля­ции сосудистого тонуса проявляются отсутствием реактивной гиперемии в ответ на острую ишемию, а также снижением максимального поток-индуцированного прироста. Данные изменения укладываются в понятие «эндотелиальная дисфункция». Имеющиеся у большинства пациентов признаки хронических нарушений микроциркуляции увеличивают риск тяжелого течения COVID-19.

1. Беленков Ю. Н., Привалова Е. В., Данилогорская Ю. А. и др. Структурные и функциональные изменения микроциркуляторного русла на уровне капилляров у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность) // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2012. - Т. 5, № 2. - С. 49-56.

2. Борзилова Ю. А., Болдырева Л. А., Шлык И. В. Васкулоэндотелиальные факторы роста (VEGF): роль и место в патологических процессах // Вестник офтальмологии. - 2016. - Т. 132, № 4. - С. 98-103. https://doi. org/10.17116/oftalma2016132498-103.

3. Ладожская-Гапеенко Е. Е., Храпов К. Н., Полушин Ю. С. и др. Оценка состояния микроциркуляции у больных с тяжелым течением COVID-19 методом капилляроскопии ногтевого ложа // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2021. - Т. 18, № 1. - С. 27-36. https://doi.org/10.21292/2078-5658-2021-18-1-27-36.

4. Петрищев Н. Н., Халепо О. В., Вавиленкова Ю. А. и др. COVID-19 и сосудистые нарушения (обзор литературы) // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2020. - Т. 19, № 3. - С. 90-98. https://doi.org/10.24884/1682-6655-2020-19-3-90-98.

5. Фабрикантов О. Л., Проничкина М. М. Капилляроскопические параметры микроциркуляции ногтевого ложа (обзор литературы) // Сибирский научный медицинский журнал. - 2018. - Т. 38, № 2. - С. 62-67. https://doi.org/10.15372/SSMJ20180210.

6. Abou-Arab O., Beyls C., Khalipha A. Microvascular flow alterations in critically ill COVID-19 patients: A prospective study // PLoS One. - 2021. - Vol. 16, № 2. - Р e0246636. doi: 10.1371/journal.pone.0246636. PMID: 33556081; PMCID: PMC7870020.

7. Ackermann M., Verleden S. E., Kuehnel M. et al. Pulmonary vascular endothelialitis, thrombosis, and angiogenesis in COVID-19 // N. Engl. J. Med. - 2020. - Vol. 383, № 2. - Р 120-128. doi: 10.1056/NEJMoa2015432. Epub 2020 May 21. PMID: 32437596; PMCID: PMC7412750.

8. Bermejo-Martin J. F., Almansa R., Torres A. et al. COVID-19 as a cardiovascular disease: the potential role of chronic endothelial dysfunction // Cardiovasc. Res. - 2020. - Vol. 116, № 10. - Р e132-e133. doi: 10.1093/cvr/cvaa140. PMID: 32420587; PMCID: PMC7314234.

9. Bermej o-Martin J. F., Martin-Fernandez M., Lopez-Mestanza C. et al. Features of endothelial dysfunction between sepsis and its preceding risk factors (aging and chronic disease) // J. Clin. Med. - 2018. - Vol. 7, № 11. - Р. 400. doi: 10.3390/jcm7110400. PMID: 30380785; PMCID: PMC6262336.

10. Binggeli C., Spieker L. E., Corti R. et al. Statins enhance postischemic hyperemia in the skin circulation of hypercholesterolemic patients: a monitoring test of endothelial dysfunction for clinical practice? // J. Am. Coll. Cardiol. - 2003. - Vol. 42, № 1. - Р 71-77. doi: 10.1016/s0735-1097(03)00505-9. PMID: 12849662.

11. Bonaventura A., Vecchie A., Dagna L. et al. Endothelial dysfunction and immunothrombosis as key pathogenic mechanisms in COVID-19 // Nat. Rev. Immunol. - Vol. 21, № 5. - Р. 319-329. doi: 10.1038/s41577-021-00536-9. Epub 2021 Apr 6. PMID: 33824483; PMCID: PMC8023349.

12. Carsana L., Sonzogni A., Nasr A. et al. Pulmonary post-mortem findings in a series of COVID-19 cases from northern Italy: a two-centre descriptive study // Lancet Infect. Dis. - 2020. - Vol. 20, № 10. - Р. 1135-1140. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30434-5. Epub 2020 Jun 8. PMID: 32526193; PMCID: PMC7279758.

13. Ciceri F., Beretta L., Scandroglio A. M. et al. Microvascular COVID-19 lung vessels obstructive thromboinflammatory syndrome (MicroCLOTS): an atypical acute respiratory distress syndrome working hypothesis // Crit. Care Resusc. 2020. - Vol. 22, № 2. - Р. 95-97. Epub ahead of print. PMID: 32294809.

14. Deshmukh V., M otwani R., Kumar A. et al. Histopathological observations in COVID-19: a systematic review // J. Clin. Pathol. - 2020. - Р. 1-8. doi: 10.1136/jclinpath-2020-206995. PMID: 32817204 DOI: 10.1136/jclinpath-2020-206995.

15. Endemann D. H., Schiffrin E. L. Endothelial dysfunction // J. Am. Soc. Nephrol. - 2004. - Vol. 15, № 8. - Р. 1983-1992. doi: 10.1097/01.ASN.0000132474.50966. DA. PMID: 15284284.

16. Epidemiology Working Group for NCIP Epidemic Response, Chinese Center for Disease Control and Prevention. [The epidemiological characteristics of an outbreak of 2019 novel coronavirus diseases (COVID-19) in China] // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. - 2020. - Vol. 41, № 2. - Р. 145-151. Chinese. doi: 10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2020.02.003. PMID: 32064853.

17. Fanelli V., Fiorentino M., Cantaluppi V. et al. Acute kidney injury in SARS-CoV-2 infected patients // Crit. Care. - 2020. - Vol. 24, № 1. - Р 155. doi: 10.1186/s13054-020-02872-z. PMID: 32299479; PMCID: PMC7161433.

18. Figliozzi S., Masci P.G., Ahmadi N. et al. Predictors of adverse prognosis in COVID-19: A systematic review and meta-analysis // Eur. J. Clin. Invest. - 2020. - Vol. 50, № 10. - Р e13362. doi: 10.1111/eci.13362. Epub 2020 Aug 27. PMID: 32726868.

19. Gattinoni L., Chiumello D., Caironi P. et al. COVID-19 pneumonia: different respiratory treatment for different phenotypes? // Intens. Care Med. - 2020. - Vol. 46, № 6. - Р 1099-1102. doi: 10.1007/s00134-020-06033-2.

20. Gattinoni L., Coppola S., Cressoni M. et al. D. COVID-19 does not lead to a "typical" acute respiratory distress syndrome // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2020. - Vol. 201, № 10. - Р 1299-1300. doi: 10.1164/rccm.202003-0817LE. PMID: 32228035; PMCID: PMC7233352.

21. Ghiadoni L., Versari D., Giannarelli C. et al. S. Non-invasive diagnostic tools for investigating endothelial dysfunction // Curr. Pharm Des. - 2008. - Vol. 14, № 35. - Р 3715-3722. doi: 10.2174/138161208786898761. PMID: 19128224.

22. Godo S., Shimokawa H. Endothelial Functions // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2017. - Vol. 37, № 9. - Р. e108-e114. doi: 10.1161/ATVBAHA.117.309813. PMID: 28835487.

23. Goshua G., Pine A. B., Meizlish M. L. et al. Endotheliopathy in COVID-19-associated coagulopathy: evidence from a single-centre, cross-sectional study // Lancet Haematol. - 2020. - Vol. 7, № 8. - Р. e575-e582. doi: 10.1016/S2352-3026(20)30216-7. Epub 2020 Jun 30. PMID: 32619411; PMCID: PMC7326446.

24. Green S. J. COVID-19 accelerates endothelial dysfunction and nitric oxide deficiency // Microbes. Infect. - 2020. - Vol. 22, № 4-5. - Р. 149-150. doi: 10.1016/j.micinf.2020.05.006. Epub 2020 May 16. PMID: 32425647; PMCID: PMC7229726.

25. Guo T., Fan Y., Chen M. et al. Cardiovascular implications of fatal outcomes of patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) // JAMA Cardiol. - 2020. - Vol. 5, № 7. - Р. 811-818. doi: 10.1001/jamacardio.2020.1017. PMID: 32219356; PMCID: PMC7101506.

26. Hamming I., Timens W., Bulthuis M. L. et al. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis // J. Pathol. - 2004. - Vol. 203, № 2. - Р. 631-637. doi: 10.1002/path.1570. PMID: 15141377; PMCID: PMC7167720.

27. Hern S., Mortimer P. S. Visualization of dermal blood vessels - capillaroscopy // Clin. Exp. Dermatol. - 1999. - Vol. 24. - P. 473-478. PMID: 10606953. DOI: 10.1046/j.1365-2230.1999.00537.x.

28. Holy E. W., Akhmedov A., Speer T. et al. Carbamylated low-density lipoproteins induce a prothrombotic state via lox-1: impact on arterial thrombus formation in vivo // J. Am. Coll. Cardiol. - 2016. - Vol. 68, № 15. - Р. 1664-1676. doi: 10.1016/j.jacc.2016.07.755. PMID: 27712780.

29. Hutchings S. D., Watchorn J., Trovato F. et al. Microcirculatory, endothelial, and inflammatory responses in critically ill patients with COVID-19 are distinct from those seen in septic shock: a case control study // Shock. - 2021. - Vol. 55, № 6. - Р. 752-758. doi: 10.1097/SHK.0000000000001672. PMID: 33021572.30.

30. Iba T., Levy J. H., Connors J. M. et al. The unique characteristics of COVID-19 coagulopathy // Crit. Care. - 2020. - Vol. 24, № 1. - Р. 360. doi: 10.1186/s13054-020-03077-10. PMID: 32552865; PMCID: PMC7301352.

31. Jin Y., Ji W., Yang H. et al. Endothelial activation and dysfunction in COVID-19: from basic mechanisms to potential therapeutic approaches // Signal. Transduct. Target. Ther. 2020. - Vol. 5, № 1. - Р. 293. doi: 10.1038/s41392-020-00454-7. PMID: 33361764; PMCID: PMC7758411.

32. Jin Y., Yang H., Ji W. et al. Virology, epidemiology, pathogenesis, and control of COVID-19 // Viruses. - 2020. - Vol. 12, № 4. - Р. 372. doi: 10.3390/v12040372. PMID: 32230900; PMCID: PMC7232198.

33. Kanoore Edul V. S., Caminos Eguillor J. F., Ferrara G. et al. Microcirculation alterations in severe COVID-19 pneumonia // J. Crit. Care. - 2021. - Vol. 61. - Р 73-75. doi: 10.1016/j.jcrc.2020.10.002. Epub 2020 Oct 17. PMID: 33096349; PMCID: PMC7568145.

34. Klok F. A., Kruip M. J. H. A., van der Meer N. J. M. et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19 // Thromb Res. - 2020. - Vol. 191. - Р. 145-147. doi: 10.1016/j.thromres.2020.04.013. Epub. 2020 Apr. 10. PMID: 32291094; PMCID: PMC7146714.

35. Kruger-Genge A., Blocki A., Franke R. P, Jung F. Vascular endothelial cell biology: an update // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - Vol. 20, № 18. - Р. 4411. doi: 10.3390/ijms20184411. PMID: 31500313; PMCID: PMC6769656.

36. Levi M. COVID-19 coagulopathy vs dissem inated intravascular coagulation // Blood. Adv. - 2020. - Vol. 4, № 12. - Р. 2850. doi: 10.1182/bloodadvances.2020002197. PMID: 32574369; PMCID: PMC7322961.

37. Li H., Liu L., Zhang D. et al. SARS-CoV-2 and viral sepsis: observations and hypotheses // Lancet. - 2020. - Vol. 395. - Р. 1517-1520. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30920-X.

38. Nachman R. L., Rafii S. Platelets, petechiae, and preservation of the vascular wall // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359, № 12. - Р. 1261-2170. doi: 10.1056/NEJMra0800887. PMID: 18799560; PMCID: PMC2935201.

39. Nagele M. P., Haubner B., Tanner F. C. et al. Endothelial dysfunction in COVID-19: Current findings and therapeutic implications // Atherosclerosis. - 2020. - Vol. 314. - Р. 58-62. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2020.10.014. Epub 2020 Oct 14. PMID: 33161318; PMCID: PMC7554490.

40. Panigada M., Bottino N., Tagliabue P. et al. Hypercoagulability of COVID-19 patients in intensive care unit: A report of thromboelastography findings and other parameters of hemostasis // J. Thromb. Haemost. - 2020. - Vol. 18, № 7. - Р. 1738-1742. doi: 10.1111/jth.14850. Epub. 2020 Jun. 24. PMID: 32302438.

41. Pober J. S., Sessa W. C. Evolving functions of endothelial cells in inflammation // Nat. Rev. Immunol. - 2007. - Vol. 7, № 10. - Р. 803-815. doi: 10.1038/nri2171. PMID: 17893694.

42. Poor H. D., Ventetuolo C. E., Tolbert T. et al. COVID-19 critical illness pathophysiology driven by diffuse pulmonary thrombi and pulmonaryendothelial dysfunction responsive to thrombolysis // Clin. Transl. Med. - 2020. - Vol. 10, № 2. - Р. e44. doi: 10.1002/ctm2.44. Epub. 2020 Jun. 5. PMID: 32508062; PMCID: PMC7288983.

43. Puissant C., Abraham P., Durand S. et al. La fonction endotheliale: role, methodes devaluation et limites [Endothelial function: role, assessment and limits] // J. Mal. Vasc. - 2014. - Vol. 39, № 1. - Р. 47-56. French. doi: 10.1016/j. jmv.2013.11.004. Epub 2013 Dec 16. PMID: 24355615.

44. Ranucci M., Ballotta A., Di Dedda U. et al. The procoagulant pattern of patients with COVID-19 acute respiratory distress syndrome // J. Thromb. Haemost. - 2020. - Vol. 18, № 7. - Р. 1747-1751. doi: 10.1111/jth.14854. Epub. 2020 May 6. PMID: 32302448.

45. Rovas A., Osiaevi I., Buscher K. et al. Microvascular dysfunction in COVID-19: the MYSTIC study // Angiogenesis. - 2021. - Vol. 24, № 1. - Р. 145-157. doi: 10.1007/s10456-020-09753-7. Epub. 2020 Oct. 14. PMID: 33058027; PMCID: PMC7556767.

46. Sturtzel C. Endothelial cells // Adv. Exp. Med Biol. - 2017. - Vol. 1003. - Р. 71-91. doi: 10.1007/978-3-319-57613-8_4. PMID: 28667554.

47. Tang N., Li D., Wang X. et al. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia // J. Thromb. Haemost. - 2020. - Vol. 18, № 4. - Р. 844-847. doi: 10.1111/jth. 14768.

48. Teuwen L. A., Geldhof V., Pasut A., Carmeliet P. COVID-19: the vasculature unleashed // Nat. Rev. Immunol. - 2020. - Vol. 20, № 7. - Р. 389-391. doi: 10.1038/s41577-020-0343-0. PMID: 32439870; PMCID: PMC7240244.

49. Tian S., Hu W., Niu L. et al. Pulmonary pathology of early-phase 2019 novel coronavirus (COVID-19) pneumonia in two patients with lung cancer // J. Thorac. Oncol. - 2020. - Vol. 15, № 5. - Р. 700-704. doi: 10.1016/j. jtho.2020.02.010. Epub. 2020 Feb. 28. PMID: 32114094; PMCID: PMC7128866.

50. Vuilleumier P., Decosterd D., Maillard M. et al. Postischemic forearm skin reactive hyperemia is related to cardovascular risk factors in a healthy female population // J. Hypertens. - 2002. - Vol. 20, № 9. - Р. 1753-1757. doi: 10.1097/ 00004872-200209000-00018. PMID: 12195115.

51. Yang X., Yu Y., Xu J. et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study // Lancet Respir. Med. - 2020. - Vol. 8, № 5. - Р. 475-481. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30079-5. Epub. 2020 Feb. 24. PMID: 32105632; PMCID: PMC7102538.

52. Yau J. W., Teoh H., Verma S. Endothelial cell control of thrombosis // BMC Cardiovasc. Disord. - 2015. - Vol. 19, № 15. - Р. 130. doi: 10.1186/s12872-015-0124-z. PMID: 26481314; PMCID: PMC4617895.

53. Zhou F., Yu T., Du R. et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study // Lancet. - 2020. - Vol. 395 (10229). - Р. 1054-1062. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3. Epub. 2020 Mar. 11. Erratum 2020 Mar. 28. PMID: 32171076; PMCID: PMC7270627.