ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ КОГНИТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ У КРЫС

Цель: разработать дизайн эксперимента для оценки когнитивных функций и поведения крыс после агрессивных воздействий, имитирующих анестезию и операцию в клинической практике. Методика: с использованием самцов крыс стока Вистар (n = 40) оценивали долгосрочные поведенческие эффекты операции на органах брюшной полости и/или краткосрочного (15–20 мин) и длительного (6 ч) воздействия галотана. Использовали простой (2 × 2) факторный план эксперимента (4 блока, сбалансированные по количеству животных из 4 экспериментальных групп, n = 2 для каждой группы в блоке). Для индукции анестезии применяли 4 об. % галотана в потоке воздуха (2 л/мин), для поддержания анестезии – 1,5 об. % галотана. Для выполнения операции крысу размещали на подогреваемом операционном столике и поддерживали анестезию с помощью маски. Производили лапаратомию, выделяли тощую кишку, которую в течение 10 с раздражали массирующими движениями указательного и большого пальцев. После этого петлю опускали в брюшную полость, рану послойно ушивали. Далее в течение 3 нед. по протоколу выполняли поведенческие тесты: оценивали двигательную («Актометр») и исследовательскую активность в обстановке новизны («Открытое поле»), социальное поведение (тест парного взаимодействия), распознавание нового объекта, скорость экстраполяционного избавления, форсированное плавание, половое поведение. В качестве стандартных оппонентов в тесте социального взаимодействия использовали овариэктомированных самок крыс (n = 16), а в тесте полового поведения – гормонально стимулированных самок (n = 26). Результаты показали, что длительное воздействие паров галотана вызывает изменения поведения крыс: снижает социальное исследование, уменьшает индекс распознавания новых объектов, увеличивает неподвижность в тесте форсированного плавания и уменьшает латентный период экстраполяционного избавления. Воздействие галотана значимо не влияло на двигательную активность («открытое поле») и половое поведение самцов крыс. В целом результаты выполненных тестов свидетельствуют о развитии у крыс эмоционального уплощения вследствие длительной экспозиции галотана. Вывод. Опробованные в настоящем исследовании дизайн эксперимента и батарею поведенческих тестов целесообразно использовать для экспериментальной оценки эффектов ингаляционных анестетиков, вызываемых ими отдаленных последствий, а также для поиска средств коррекции возникающих нарушений поведения.

1. Белозерцева И. В. Экспериментальная фармакология полового поведения // Фармакология поведения: Хрестоматия, под ред. А. Ю. Беспалова, Э. Э. Звартау, П. Бирдсли, Дж. Катца. – СПб.: Издательство СПбГМУ, 2013. – С. 105–137.

2. Белозерцева И. В., Драволина О. А., Тур М. В. Руководство по использованию лабораторных животных для научных и учебных целей в ПСПбГМУ им. И. П. Павлова / под ред. Э. Э. Звартау. – СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2014. – 79 с.

3. Бондаренко Н. А. Индивидуальные различия поведения крыс в тесте «Экстраполяционное избавление»: возможность выявления «тревожного» фенотипа // Тез. Всероссийской конференции «Инновации в фармакологии: от теории к практике» – СПб., 2014. – C. 28–30.

4. Кузин А. П., Федерякин Д. В., Карташев В. Н. Послеоперационные когнитивные дисфункции у детей // Верхневолжский мед. журнал. – 2014. – Вып. 12, № 3. – С. 11–14.

5. Abel E. L., Bilitzke P.J. A possible alarm substance in the forced swimming test // Physiol. Behav. – 1990. – Vol. 48. – P. 233–239.

6. Alkire M. T., Gorski L. A. Relative amnesic potency of five inhalational anesthetics follows the meyer-overton rule // Anesthesiology. – 2004. – Vol. 101. – P. 417–429.

7. Alkire M. T., Nathan S. V., McReynolds J. R. Memory enhancing effect of low-dose sevoflurane does not occur in basolateral amygdala-lesioned RATS // Anesthesiology. –2005. – Vol. 103. – P. 1167–1173.

8. Bellido I., Bellido M. V., Gomez-Luqu F. Amnesia induced by sevoflurane and halothane anaesthesia coexists with a 5-HT1A receptor dysfunction in the rat brain // Proceedings of the British Pharmacological Society, BPS Winter Meeting 2012.

9. Boulant J. A. Hypothalamic neurons regulating body temperature // In: Fregly M. J., Blatteis C. M. eds. APS handbook of physiology, Section 4: environmental physiology -New York: Oxford Press, 1996. – P. 105–126.

10. Culley D. J., Yukhananov R. Y., Baxter M. G., Crosby G. The memory effects of general anesthesia persist for weeks in young and aged rats // Anesth. Analg. – 2003. – Vol. 96. – P. 1004 –1009.

11. Deng M., Loepke A. W. Anesthetic Neurotoxicity – Preclinical and Clinical Research // J. Perioper. Sci. – 2014. – Vol. 1, № 6. – P. 1–49.

12. Essman W. B. Some neurochemical correlates of altered memory consolidation // Trans. NY Acad. Sci. – 1970. – Vol. 32, № 8. – Р. 948–973.

13. Farber N., Schmidt J., Kampine J., Schmeling W. Halothane Modulates Thermosensitive Hypothalamic Neurons in Rat Brain Slices // Anesthesiology. – 1995. – Vol. 83, № 6. – P. 1241–1253.

14. Gauthier A., Bradbury C. Chapter 5. Anesthetic drugs and the developing fetal brain // In: Controversies in Obstetric Anesthesia and Analgesia (Ed.: I. McConachie) – 2011. – P. 72–85.

15. Hall C. S. Emotional behavior in the rat. I. Defecation and urination as measures of individual differences in emotionality // J. Comp. Psychol. – 1934. – Vol. 18. – P. 385–403.

16. Komatsu H., Nogaya J., Anabuki D. et al. Memory facilitation by posttraining exposure to halothane, enflurane, and isoflurane in ddN mice // Anesth. Analg. – 1993. – Vol. 76. – P. 609–612.

17. Komatsu H., Nogaya J., Kuratani N. et al. Repetitive post-training exposure to enflurane modifies spatial memory in mice // Anesthesiology. – 1998. – Vol. 89. – P. 1184–1190.

18. Motulsky H. J. Common misconceptions about data analysis and statistics // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. – 2014. – Vol. 387. – P. 1017–1023.

19. Oropeza-Hernandez L. F., Quintanilla-Vega B., Albores A. et al. Inhibitory action of halothane on rat masculine sexual behavior and sperm motility // Pharmacol. Biochem. Behav. – 2002. – Vol. 72. – P. 937– 942.

20. Ozer M., Baris S., Karakaya D. et al. Behavioural effects of chronic exposure to subanesthetic concentrations of halothane, sevoflurane and desflurane in rats [Effets comportementaux d’une exposition chronique à des concentrations sous-anesthésiques d’halothane, de sévoflurane et de desflurane chez les rats] // Can. J. Anesth. – 2006. – Vol. 53, № 7. – P. 653–658.

21. Papaleo F., Crawley J. N., Song J. et al. Genetic dissection of the role of catechol-O-methyltransferase in cognition and stress reactivity in mice // J. Neurosci. – 2008. – Vol. 28. – P. 8709–8723.

22. Porsolt R. D., Anton G., Blave N. et al. Behavioral despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatments // Eur. J. Pharmacol. – 1978. – Vol. 47. – P. 379–391.

23. Porsolt R. D., Le Pichon M., Jalfre M. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments // Nature. – 1977. – Vol. 266. – P. 730–732.

24. Porsolt R. D., Moser P. C., Castagne V. Behavioral indices in antipsychotic drug discovery // J. Pharmacol. Exp. Therapeutics. – 2010. – Vol. 333, № 3. – P. 632–636.

25. Pryor K. O., Veselis R. A., Reinsel R. A. et al. Enhanced visual memory effect for negative versus positive emotional content is potentiated at sub-anaesthetic concentrations of thiopental // Br. J. Anaesth. – 2004. –Vol. 93. – P. 348–355.

26. Rowland D. L., Thornton J. A. Testing and analytical procedures for laboratory studies involving nonresponders during a limited observation period: An illustration using male sexual behavior in rats // Pharmacol. Biochem. Behav. – 2001. – Vol. 68. – P. 403–409.

27. Satomoto M., Satoh Y., Terui K. et al. Neonatal exposure to sevoflurane induces abnormal social behaviors and deficits in fear conditioning in mice // Anesthesiology. – 2009. – Vol. 110. – P. 628–637.

28. Szmuk P., Olomuk P., Pop R. B. et al. General anesthetics and neurotoxicity in the developing brain: a review of current literature // J. Român de Anestezie Terapie Intensivã. – 2010. – Vol. 17, № 2. – P. 117–122.

29. Uemura E., Levin E. D., Bowman R. E. Effects of Halothane on Synaptogenesis and Learning Behavior in Rats // Exp. Neurol. – 1985. – Vol. 89. – P. 520–529.

30. Valzelli L. The exploratory behaviour in normal and aggressive mice // Psychopharmacologia. – 1969. – Vol. 15. – P. 232–235.

31. Valzelli L. The «Isolation Syndrome» in mice // Psychopharmacologia. – 1973. – Vol. 31. – P. 305–320.