Синдромы гематофагоцитоза у пациентов педиатрических отделений реанимации и интенсивной терапии (обзор литературы)

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (гемофагоцитарный синдром, ГЛГ, ГФС) – группа тяжелых жизнеугрожающих и труднодиагностируемых состояний, вызванных нарушением регуляции иммунной системы вследствие системного воспалительного ответа с неконтролируемой пролиферацией и активацией Т-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов с аккумуляцией в органах-мишенях и развитием полиорганной недостаточности. Выделяют первичные (моногенные) и вторичные формы, ассоциированные с различными состояниями, такими как инфекции, иммунопатологические, онкогематологические заболевания. Тяжесть состояния, ассоциация с инфекциями делают данные заболевания потенциально летальными и требующими интенсивной терапии. У многих критически больных пациентов, находящихся в отделении реанимации и интенсивной терапии, наличие гемофагоцитарного синдрома остается нераспознанным и зачастую трактуется как генерализованная инфекция, сепсис, синдром системного воспалительного ответа, полиорганная недостаточность. Такие пациенты требуют особо пристального внимания, своевременной диагностики и лечения. В настоящее время существует большой пласт препаратов, способных точечно блокировать тот или иной путь патогенеза, но для быстрого и правильного выбора необходимы четкие алгоритмы решения об использовании данной группы таргетной терапии. В статье приводится история изучения вопроса и современные подходы к диагностике и лечению данных состояний у критически больных пациентов.

1. Белозеров К. Е., Купреева А. Д., Аврусин И. С. и др. Поражение сердца у пациентов с мультисистемным воспалительным синдромом, связанным с SARS-CоV-2: описание серии клинических наблюдений // Педиатрия им. Г. Н. Сперанского. – 2021. – T. 100, № 5. – C. 35–45. Doi: 10.24110/0031-403X-2021-100-5-35-45.

2. Ефремова Н. А., Горячева Л. Г., Каплина С. П. и др. Семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз // Журнал инфектологии. – 2019. – Т. 11, № 3. – С. 136–141. Doi: 10.22625/2072-6732-2019-11-3-136-141.

3. Костик М. М., Дубко М. Ф., Масалова В. В. и др. Современные подходы к диагностике и лечению синдрома активации макрофагов у детей с ревматическими заболеваниями. // Современная ревматология. – 2015. – T.9, № 1. – C. 55–59. Doi: 10.14412/1996-7012-2015-1-55-59.

4. Масчан М., Полтавец Н. Гематофагоцитарный синдром в неотложной и интенсивной педиатрии // Педиатрическая фармакология. – 2011. – № 8 (2). – С. 15–21. 5. Потапенко В. Г., Потихонова Н. А., Байков В. В. и др. Вторичный гемофагоцитарный синдром у взрослых в клинической практике гематолога: обзор литературы и собственные данные // Клиническая онкогематология. – 2015. – Т. 8, № 2. – C. 169–84.

5. Пшениснов К. В., Александрович Ю. С., Удальцов М. А. и др. Трудный диагноз: случай гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза у ребенка раннего возраста // Вестник анестезиологии и реаниматологии. – 2022. – № 19 (1). – С. 91–98. Doi: 10.21292/2078-5658-2022-19-1-91-98.

6. Румянцев А. Г., Масчан М. А. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза // НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, официальный сайт. URL: http://nodgo.org/sites/default/files/ФКР%20по%20диагностике%20и%20лечению%20гемофагоцитарного%20лимфогистиоцитоза.pdf (дата обращения: 16.05.2023).

7. Arceci R. J. When T. Cells and macrophages do not talk: the hemophagocytic syndromes // Curr Opin Hematol. – 2008. – Vol. 15, № 4. – P. 359–367. Doi: 10.1097/MOH.0b013e3282f97f88.

8. Arfa A., Omar N., Bano K. et al. Disseminated mycobacterium tuberculosis: an unusual presentation with associated hemophagocytic lymphohistiocytosis // Case Rep Hematol. – 2022. –Vol. 2022. – P. 4669025. Doi: 10.1155/ 2022/4669025.

9. Bami S., Vagrecha A., Soberman D. et al. The use of anakinra in the treatment of secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis // Pediatr Blood Cancer. – 2020. – Vol. 67, № 11. – P. 28581. Doi: 10.1002/pbc.28581.

10. Bergsten E., Horne A., Aricó M. et al. Confirmed efficacy of etoposide and dexamethasone in HLH treatment: long-term results of the cooperative HLH-2004 study // Blood. – 2017. – Vol. 130, № 25. – P. 2728–2738. Doi: 10.1182/blood-2017-06-788349.

11. Bodley Scott R., Robb-Smith A. H. T. Histiocytic medullary reticulosis // Lancet. – 1939. – № 234. – P. 194–198. Doi: 10.1016/s0140-6736(00)61951-7.

12. Canna S. W., Marsh R. A. Pediatric hemophagocytic lymphohistiocytosis // Blood. – 2020. – Vol. 135, № 16. – P. 1332–1343. Doi: 10.1182/blood.2019000936.

13. Castaño-Jaramillo L. M., Lugo-Reyes S. O., Cruz Muñoz M. E. et al. Diagnostic and therapeutic caveats in Griscelli syndrome // Scand J Immunol. – 2021. – Vol. 93, № 6. – P. 13034. Doi: 10.1111/sji.13034.

14. Chellapandian D., Das R., Zelley K. et al. Treatment of Epstein Barr virus-induced haemophagocytic lymphohistiocytosis with rituximab-containing chemo-immunotherapeutic regimens // Br J Haematol. – 2013. – Vol. 162, № 3. – P. 376–382. Doi: 10.1111/bjh.12386.

15. Chen D. Y., Lan J. L., Lin F. J. et al. Proinflammatory cytokine profiles in sera and pathological tissues of patients with active untreated adult onset Still’s disease // J Rheumatol. – 2004. – Vol. 31, № 11. – P. 2189–2198.

16. Debaugnies F., Mahadeb B., Nagant C. et al. Biomarkers for early diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis in critically ill patients // J Clin Immunol. – 2021. – Vol. 41, № 3. – P. 658–665. Doi: 10.1007/s10875-020-00950-z.

17. Efthimiou P., Paik P. K., Bielory L. Diagnosis and management of adult onset Still’s disease // Ann Rheum Dis. – 2006. – Vol. 65, № 5. – P. 564–572. Doi: 10.1136/ard.2005.042143.

18. El Jammal T., Guerber A., Prodel M. et al. Diagnosing hemophagocytic lymphohistiocytosis with machine learning: a proof of concept // J Clin Med. – 2022. – Vol. 11, № 20. – P. 6219. Doi: 10.3390/jcm11206219.

19. Erker C., Harker-Murray P., Talano J. A. Usual and unusual manifestations of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis and langerhans cell histiocytosis // Pediatr Clin North Am. – 2017. – Vol. 64, № 1. – P. 91–109. Doi: 10.1016/j.pcl.2016.08.006.

20. Fardet L., Galicier L., Lambotte O. et al. Development and validation of the HScore, a score for the diagnosis of reactive hemophagocytic syndrome // Arthritis Rheumatol. – 2014. – Vol. 66, № 9. – P. 2613–2620. Doi: 10.1002/art.38690.

21. Fauter M., Viel S., Zaepfel S. et al. Low glycosylated ferritin is a sensitive biomarker of severe COVID-19 // Cell Mol Immunol. – 2020. – Vol. 17, № 11. – P. 1183–1185. Doi: 10.1038/s41423-020-00544-0.

22. Gnanasambandam J., Geminiganesan S., Vilvanathan V. S. et al. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis – a common ramification of different diseases // EJIFCC. – 2022. – Vol. 33, № 1. – P. 63–69.

23. Goldman J., Desai M. S., McClain K. L. et al. hepatobiliary dysfunction and disseminated intravascular coagulation increase risk of mortality in pediatric hemophagocytic lymphohistiocytosis // Pediatr Crit Care Med. – 2018. – Vol. 19, № 10. – P. e522–e530. Doi: 10.1097/PCC.0000000000001684.

24. Grom A. A., Horne A., De Benedetti F. Macrophage activation syndrome in the era of biologic therapy // Nat Rev Rheumatol. – 2016. – Vol. 12, № 5. – P. 259–268. Doi: 10.1038/nrrheum.2015.179.

25. Han A. R., Lee H. R., Park B. B. et al. Lymphoma-associated hemophagocytic syndrome: clinical features and treatment outcome // Ann Hematol. – 2007. – Vol. 86, № 7. – P. 493–498. Doi: 10.1007/s00277-007-0278-6.

26. Henderson L. A., Cron R. Q. Macrophage activation syndrome and secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis in childhood inflammatory disorders: diagnosis and management // Paediatr Drugs. – 2020. – Vol. 22, № 1. – P. 29–44. Doi: 10.1007/s40272-019-00367-1.

27. Henter J. I., Horne A., Aricó M. et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis // Pediatr Blood Cancer. – 2007. – Vol. 48, № 2. – P. 124–131. Doi: 10.1002/pbc.21039.

28. Huizing M., Malicdan M. C. V., Wang J. A. et al. Hermansky-pudlak syndrome: mutation update // Hum Mutat. – 2020. – Vol. 41, № 3. – P. 543–580. Doi: 10.1002/humu.23968.

29. Karapinar B., Yilmaz D., Balkan C. et al. An unusual cause of multiple organ dysfunction syndrome in the pediatric intensive care unit: hemophagocytic lymphohistiocytosis // Pediatr Crit Care Med. – 2009. – Vol. 10, № 3. – P. 285–290. Doi: 10.1097/PCC.0b013e318198868b.

30. Keenan C., Nichols K. E., Albeituni S. Use of the JAK inhibitor ruxolitinib in the treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis // Front Immunol. – 2021. – Vol. 12. – P. 614704. Doi: 10.3389/fimmu.2021.614704.

31. Knaak C., Nyvlt P., Schuster F. S. et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis in critically ill patients: diagnostic reliability of HLH-2004 criteria and HScore // Crit Care. – 2020. – Vol. 24, № 1. – P. 244. Doi:10.1186/s13054-020-02941-3.

32. Kostik M. M., Dubko M. F., Masalova V. V. et al. Identification of the best cutoff points and clinical signs specific for early recognition of macrophage activation syndrome in active systemic juvenile idiopathic arthritis // Semin Arthritis Rheum. – 2015. – Vol. 44, № 4. – P. 417–422. Doi: 10.1016/j.semarthrit.2014.09.004.

33. Lachmann G., Spies C., Schenk T. et al. hemophagocytic lymphohistiocytosis: potentially underdiagnosed in intensive care units // Shock. – 2018. – Vol. 50, № 2. – P. 149–155. Doi: 10.1097/SHK.0000000000001048.

34. Liu P., Pan X., Chen C. et al. Nivolumab treatment of relapsed/refractory Epstein- Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults // Blood. – 2020. – Vol. 135, № 11. – P. 826–833. Doi: 10.1182/blood.2019003886.

35. Machowicz R., Janka G., Wiktor-Jedrzejczak W. Similar but not the same: Differential diagnosis of HLH and sepsis // Crit Rev Oncol Hematol. – 2017. – № 114. – P. 1–12. Doi: 10.1016/j.critrevonc.2017.03.023.

36. Madkaikar M. R., Shabrish S., Kulkarni M. et al. Application of flow cytometry in primary immunodeficiencies: experience from India // Front Immunol. – 2019. – Vol. 10. – P. 1248. Doi: 10.3389/fimmu.2019.01248.

37. Marsh R. A., Vaughn G., Kim M. O. et al. Reduced-intensity conditioning significantly improves survival of patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis undergoing allogeneic hematopoietic cell transplantation // Blood. – 2010. – Vol. 116, № 26. – P. 5824–5831. Doi: 10.1182/blood-2010-04-282392.

38. Marsh R. A. Epstein-Barr virus and hemophagocytic lymphohistiocytosis // Front Immunol. – 2018. – Vol. 8. – P. 1902. Doi: 10.3389/fimmu.2017.01902.

39. Naseem M., Barzi A., Brezden-Masley C. et al. Outlooks on Epstein-Barr virus associated gastric cancer // Cancer Treat Rev. – 2018. – Vol. 66. – P. 15–22. Doi: 10.1016/j.ctrv.2018.03.006.

40. Padhi S., Ravichandran K., Sahoo J. et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: An unusual complication in disseminated Mycobacterium tuberculosis // Lung India. – 2015. – Vol. 32, № 6. – P. 593–601. Doi: 10.4103/0970-2113.168100.

41. Ponnatt T. S., Lilley C. M., Mirza K. M. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis // Arch Pathol Lab Med. – 2022. – Vol. 146, № 4. – P. 507–519. Doi: 10.5858/arpa.2020-0802-RA.

42. Risdall R. J., McKenna R. W., Nesbit M. E. et al. Virus-associated hemophagocytic syndrome: a benign histiocytic proliferation distinct from malignant histiocytosis // Cancer. – 1979. – Vol. 44, № 3. – P. 993–1002. Doi: 10.1002/1097-0142(197909)44:3<993::aid-cncr2820440329>3.0.co;2-5.

43. Schulert G. S., Yasin S., Carey B. et al. Systemic juvenile idiopathic arthritis-associated lung disease: characterization and risk factors // Arthritis Rheumatol. – 2019. – Vol. 71, № 11. – P. 1943–1954. Doi: 10.1002/art.41073.

44. Sinha S., Gajra A. Nasopharyngeal Cancer // StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. – 2022.

45. Soy M., Atagündüz P., Atagündüz I. et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: a review inspired by the COVID-19 pandemic // Rheumatol Int. – 2021. – Vol. 41, № 1. – P. 7–18. Doi: 10.1007/s00296-020-04636-y.

46. Therapeutic Use of Tadekinig Alfa in NLRC4 Mutation and XIAP Deficiency // Clinicaltrials.gov. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03113760 (дата обращения: 16.05.2023).

47. Trottestam H., Horne A., Aricò M. et al. Chemoimmunotherapy for hemophagocytic lymphohistiocytosis: long-term results of the HLH-94 treatment protocol // Blood. – 2011. – Vol. 118, № 17. – P. 4577–4584. Doi: 10.1182/ blood-2011-06-356261.

48. Weißert K., Ammann S., Kögl T. et al. Adoptive T cell therapy cures mice from active hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) // EMBO Mol Med. – 2022. – Vol. 14, № 12. – P. e16085. Doi: 10.15252/emmm.202216085.

49. Yang W., Liu K., Zou F. et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis secondary to Candida albicans and reactivated EBV infections: A case report and review of the literature // Indian J Pathol Microbiol. – 2021. – Vol. 64, № 1. – P. 192–194. Doi: 10.4103/IJPM.IJPM_457_20.