Клинические показатели эффективности терапии олокизумабом у пациентов с тяжелым течением COVID-19

Введение. Новая форма коронавируса δ (SARS-CoV-2) явилась причиной развития всемирной пандемии COVID-19 в 2019–2022 гг., унесшей более 7 млн жизней. Инфицирование COVID-19 сопровождается быстрым ухудшением здоровья пациентов с развитием генерализованной системной воспалительной реакции вследствие усиленной продукции цитокинов (IL-1β, IL-6, IL-18, IFN-γ) – цитокинового шторма (ЦШ). Для купирования этого состояния предложено использовать моноклональные антитела против IL-6 – тоцилизумаб, олокизумаб.

Цель ‒ изучить клиническую эффективность ингибитора IL-6 (олокизумаба) на фоне стандартной (базовой) терапии у пациентов с тяжелым течением инфекции COVID-19.

Материалы и методы. В клиническое ретроспективное исследование были включены 266 пациентов (124 мужчин и 142 женщин в возрасте 19–103 лет, 75,6 ± 13,6 лет), у которых был получен положительный результат ПЦР теста на наличие РНК SARS-CoV-2, находившихся на лечении в ГБУЗ «Городская больница № 40 Курортного района Санкт-Петербурга» в 2020–2024 гг. Основными конечными точками исследования были биологическая смерть или выписка из отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Все пациенты получали базовую антибактериальную и противовирусную терапию с помощью фавипиравира или ремдесивира. У 103 пациентов с ЦШ применяли олокизумаб (n = 87).

Результаты. Применение олокизумаба сопровождалось снижением степени дыхательной недостаточности (0,11± 0,05 балл против 1,94 ± 0,23 балл, р < 0,000001), количества баллов по шкале NEWS (0,59 ± 0,10 против 6,41 ± 0,84 балл, р < 0,000001), формы заболевания по КТ (1,79 ± 0,09 против 3,27 ± 0,30 балл, р < 0,000001), а также процента гидроторакса (26,4 ± 5,0% против 64,7 ± 11,0%, р < 0,0026) и индекса коморбидности (3,88 ± 0,31 против 6,17 ± 0,66 балл, р < 0,0018) у выписанных пациентов по сравнению с группой летального исхода. Кроме того, терапия олокизумабом сопровождалась значительным снижением уровня IL-6 к 3-м суткам как у пациентов с выпиской (42,19 ± 6,29 пг/мл, р < 0,0001), так и с летальным исходом (83,64 ± 22,769 пг/мл, р = 0,004658) по сравнению с исходными значениями при поступлении. Наблюдалось значимое снижение уровня IL-6 у пациентов с выпиской по сравнению с группой летального исхода (р = 0,002415). Повышение уровня IL-6 свыше 50 пг/мл у пациентов с COVID-19 при терапии олокизумабом значимо (р = 0,0002) ассоциировалось с увеличением риска летального исхода в 14,3 раза. Повышение степени дыхательной недостаточности более 1 балла, уровня заболеваемости по шкале NEWS более 4–5 баллов, формы заболевания по КТ выше 2 баллов и индекса коморбидности более 5 баллов увеличило риск летального исхода у пациентов, получавших олокизумаб в 7,4, 91,1, 6,2 и 12,6 раза соответственно. Назначение олокизумаба привело к показателю выписки 80,5% (n = 70, р < 0,0001).

Выводы. Применение олокизумаба у пациентов с тяжелым течением COVID-19 было эффективным по клиническим показателям: степени дыхательной недостаточности, количеству баллов по шкале NEWS, форме заболевания по КТ, проценту гидроторакса и индексу коморбидности, а также уровню IL-6, которые могут быть использованы в качестве критериев эффективности терапии у пациентов с COVID-19.

1. Антонов В. Н., Игнатова Г. Л., Прибыткова О. В. и др. Опыт применения олокизумаба у больных COVID-19 // Терапевтический архив. ‒ 2020. ‒ Т. 92, № 12. ‒ C. 148–154. http://doi.org/10.26442/00403660.2020.12.200522.

2. Бобкова С. С., Жуков А. А., Проценко Д. Н. и др. Сравнительная эффективность и безопасность применения препаратов моноклональных антител к ИЛ-6 у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 тяжелого течения. Ретроспективное когортное исследование // Вестник интенсивной терапии им. А. И. Салтанова. ‒ 2021. ‒ Т. 1. ‒ С. 69–76.

3. Гома Т. В., Калягин А. Н., Рыжкова О. В. и др. Эффективность применения препарата олокизумаб у пациентов с COVID-19 // Acta Biomedica Scientifica. ‒ 2022. ‒ Т. 7, № 5–2. ‒ C. 86–95. http://doi.org/10.29413/ABS.2022-7.5-2.9.

4. Кузовлев А. Н., Ермохина Л. В., Мельникова Н. С. и др. Номограмма для прогнозирования госпитальной летальности у пациентов с COVID-19, находившихся в отделении реанимации и интенсивной терапии // Вестник анестезиологии и реаниматологии. ‒ 2022. ‒ Т. 19, № 1. ‒ С. 6–17. https://doi.org/10.21292/2078-5658-2022-19-1-6-17.

5. Новиков П. И., Бровко М. Ю., Акулкина Л. А. и др. Эффективность и безопасность олокизумаба, ингибирующего интерлейкин-6, в лечении COVID-19 у госпитализированных пациентов // Клин фармакол и тер. ‒ 2022. ‒ Т. 32, № 2. ‒ С. 51–56. http://doi.org/10.32756/0869-5490-2022-2-51-56.

6. Половинкин Н. А., Николаева А. А., Савинчева А. С. и др. Применение олокизумаба у пациентов с SARS-CoV-2 (COVID-19) в реальной клинической практике // Тенденции развития науки и образования. ‒ 2021. ‒ Т. 72, № 2. ‒ С. 45–49. http://doi.org/10.18411/lj-04-2021-56.

7. Полушин Ю. С., Акмалова Р. В., Соколов Д. В. и др. Изменение уровня некоторых цитокинов при использовании гемофильтрации с сорбцией у пациентов с COVID-19 // Вестник анестезиологии и реаниматологии. ‒ 2021. ‒ Т. 18, № 2. ‒ С. 31–39. https://doi.org/10.21292/2078-5658-2021-18-2-31-39.

8. Тавлуева Е. В., Иванов И. Г., Лыткина К. А. и др. Применение левилимаба у пациентов с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) в реальной клинической практике // Клин. фармакол. и тер. ‒ 2021. ‒ Т. 30, № 3. ‒ С. 31–37. http://doi.org/10.32756/0869-5490-2021-3-31-37.

9. Фомина Д. С., Андреев С. С., Андренова Г. В. и др. Эффективность терапии олокизумабом у пациентов с COVID-19 легкого или среднетяжелого течения с факторами риска прогрессии // Пульмонология. ‒ 2023. ‒ Т. 33, № 5. ‒ С. 623–632. http://doi.org/10.18093/0869-0189-2023-33-5-623-632.

10. Abdullah M. R., Alam Faizli A., Adzaludin N. S. et al. Convalescent plasma transfusion in severe COVID-19 patients: Clinical and laboratory outcomes // Malays J Pathol. ‒ 2023. ‒ Vol. 45, № 1. ‒ P. 87–95.

11. Akimova A. A., Banshchikova N. E., Sizikov A. E. et al. Results of a 12-week open-label, non-interventional study of the efficacy and safety of olokizumab therapy in patients with rheumatoid arthritis after switching from anti-b-cell therapy during the SARS-CoV-2 pandemic // Dokl Biochem Biophys. ‒ 2024. ‒ Vol. 518, № 1. ‒ P. 291–299. http://doi.org/10.1134/S1607672924701060.

12. Automated hematology analyzer XN series (Для системы XN-1000). Руководство по эксплуатации, SYSMEX CORPORATION; 2010-2013. 430 с.

13. Blumenreich M. S. Chapter 153: The white blood cell and differential count. in book: clinical methods: the history, physical, and laboratory examinations. 3rd ed. Walker H.K., Hall W.D., Hurst J.W. eds. Boston: Butterworths; 1990.

14. Conti P., Ronconi G., Caraffa A. et al. Induction of proinflammatory cytokines (IL-1 and IL-6) and lung inflammation by COVID-19: antiinflammatory strategies // J Biol Regul Homeost Agents. ‒ 2020. ‒ Vol. 4, № 2. ‒ P. 327–331. http://doi.org/10.23812/CONTI-E.

15. Coomes E. A., Haghbayan H. Interleukin-6 in COVID-19: a systemic review and meta-analysis. Rev Med Virol. ‒ 2020. ‒ Vol. 30, № 6. ‒ P. 1–9. http://doi.org/10.1002/rmv.2141.

16. COVID-19 coronavirus pandemic. URL: https://www.worldometers.info/coronavirus/ (дата обращения: 10.10.2024).

17. da Silva Amorim A. F., Sobalvarro J. V. M., Torres L. H. et al. Sotrovimab in the treatment of coronavirus disease-2019 (COVID-19): a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. ‒ 2024. ‒ Vol. 397, № 12. ‒ P. 9573–9589. http://doi.org/10.1007/s00210-024-03298-y.

18. Fang L., Karakiulakis G., Roth M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? // Lancet Respir Med. ‒ 2020. ‒ Vol. 8, № 4. ‒ P. e21. http://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30116-8.

19. Ford R. B., Mazzaferro E. M. Laboratory diagnosis and test protocols // Kirk & Bistner’s Handbook of Veterinary Procedures and Emergency Treatment. ‒ 2011. ‒ Vol. 6. ‒ P. 551–634. http://doi.org/10.1016/B978-1-4377-0798-4.00005-0.

20. Freund N.T., Roitburd-Berman A., Sui J. et al. Reconstitution of the receptor-binding motif of the SARS coronavirus // Protein Eng Des Sel. ‒ 2015. ‒ Vol. 28, № 12. ‒ P. 567–75. http://doi.org/10.1093/protein/gzv052.

21. Gallais F., Velay A., Nazon C. et al. Intrafamilial exposure to SARS-CoV-2 associated with cellular immune response without seroconversion, france // Emerg Infect Dis. ‒ 2021. ‒ Vol. 27, № 1. ‒ P. 113–121. http://doi.org/10.3201/eid2701.203611.

22. GeneFinder™ COVID-19 PLUS RealAmp Kit. Instructions for Use. OSANG Healthcare Co., Ltd; Korea: 10 p.

23. Interim guidelines: prevention, diagnosis and treatment of novel coronavirus infection (COVID-19). Version 17, М., 14.12.2022. М.: 2022. – 260 p.

24. Khripun A. I., Starshinin A. V., Antipova Y. O. et al. Levilimab and baricitinib prescribing experience in outpatient COVID-19 patients’ treatment // Ter Arkh. ‒ 2022. ‒ Vol. 94, № 5. ‒ P. 668–674. http://doi.org/10.26442/00403660.2022.05.201676.

25. Liu Z., Xiao X., Wei X. et al. Composition and divergence of coronavirus spike proteins and host ACE2 receptors predict potential intermediate hosts of SARS-CoV-2 // J Med Virol. ‒ 2020. ‒ Vol. 92, № 6. ‒ P. 595–601. http://doi.org/10.1002/jmv.25726.

26. Martinez-Sanz J., Muriel A., Ron R. et al. Effects of tocilizumab on mortality in hospitalized patients with covid-19: a multicenter cohort study // Clin Microbiol Infect. ‒ 2021. ‒ Vol. 27, № 2. ‒ P. 238–243. http://doi.org/10.1016/j.cmi.2020.09.021.

27. Michard F., Gan T. J., Kehlet H. Digital Innovations and emerging technologies for enhanced recovery programmes // Br J Anaesth. ‒ 2017. ‒ Vol. 119, № 1. ‒ P. 31–39. http://doi.org/10.1093/bja/aex140.

28. Nasonov E., Samsonov M. The role of Interleukin 6 inhibitors in therapy of severe COVID-19 // Biomed Pharmacother. ‒ 2020. ‒ Vol. 131. ‒ P. 110698. http://doi.org/10.1016/j.biopha.2020.110698.

29. Raiteri A., Piscaglia F., Granito A. et al. Tocilizumab: from rheumatic diseases to COVID-19 // Curr Pharm Des. – 2021. – Vol. 27, № 13. – P. 1597–1607. http://doi.org/10.2174/1381612827666210311141512.

30. Romano F., Lanzilao L., Russo E. et al. Comparison of ELISA with automated ECLIA for IL-6 determination in COVID-19 patients: an Italian real-life experience // Pract Lab Med. ‒ 2024. ‒ Vol. 39. ‒ P. e00392. http://doi.org/10.1016/j.plabm.2024.e00392

31. Saini M., Rana M., Bhatti K. et al. clinical efficacy of remdesivir and favipiravir in the treatment of COVID-19 patients: scenario so far // Curr Drug Res Rev. ‒ 2022. ‒ Vol. 14, № 1. ‒ P. 11–19. http://doi.org/10.2174/2589977513666210806122901.

32. Sethi I., Shaikh A., Sethi M. et al. Dosage and utilization of dexamethasone in the management of COVID-19: A critical review // World J Virol. ‒ 2024. ‒ Vol. 13, № 3. ‒ P. 95709. http://doi.org/10.5501/wjv.v13.i3.95709.

33. Srivastava P. K., Klomhaus A. M., Rafique A. et al. Guideline-directed medical therapy prescribing patterns and in-hospital outcomes among heart failure patients during COVID-19 // Am Heart J Plus. ‒ 2024. ‒ Vol. 45. ‒ P. 100440. http://doi.org/10.1016/j.ahjo.2024.100440.

34. STart Max. Руководство пользователя. Diagnostica Stago; 2016. 35. Sultana J., Cutroneo P. M., Crisafulli S. et al. Azithromycin in COVID-19 patients: pharmacological mechanism, clinical evidence and prescribing guidelines // Drug Saf. ‒ 2020. ‒ Vol. 43, № 8. ‒ P. 691–698. http://doi.org/10.1007/s40264-020-00976-7.

35. Wiersinga W. J., Rhodes A., Cheng A. C. et al. Pathophysiology, transmission, diagnosis, and treatment of coronavirus disease 2019 (COVID-19): A Review // JAMA. ‒ 2020. ‒ Vol. 324, № 8. ‒ P. 782–793. http://doi.org/10.1001/jama.2020.12839.

36. Wilar G., Suhandi C., Fukunaga K. et al. Efficacy and safety of tofacitinib on COVID-19 patients: A systematic review and meta-analysis // Heliyon. ‒ 2024. ‒ Vol. 10, № 19. ‒ P. e38229. http://doi.org/10.1016/j.heliyon.2024.e38229.

37. Wu C., Chen X., Cai Y., et al. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in Wuhan, China // JAMA Intern Med. ‒ 2020. ‒ Vol. 180, № 7. ‒ P. 934–943. http://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.0994.

38. Yang X., Yu Y., Xu J. et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study // Lancet Respir Med. ‒ 2020. ‒ Vol. 8, № 5. ‒ P. 475–481. http://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30079-5.