Эндогенный гепариноподобный синдром: серия наблюдений в акушерстве

Введение. Эндогенный гепариноподобный синдром (ГПС) в акушерстве – редкое осложнение, которое характеризуется проявлением эффекта гепарина в отсутствие его экзогенного введения за счет повышения концентрации гликозаминогликанов (ГАГ). Пациентки акушерского профиля с ГПС являются группой риска по развитию геморрагических осложнений в периоперационном периоде. Гетерогенность структуры и антикоагулянтной активности ГАГ затрудняет лабораторную диагностику и терапию ГПС.

Цель – провести ретроспективный анализ клинических наблюдений эндогенного гепариноподобного синдрома у пациенток из акушерского стационара и данных литературы по вопросу диагностики и терапии геморрагического синдрома, ассоциированного с ГПС.

Материалы и методы. В ретроспективный анализ включено 6 пациенток акушерского профиля, проходивших лечение на базе центра акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В. И. Кулакова, с лабораторными признаками эндогенного гепариноподобного синдрома (ГПС).

Результаты. Лабораторные признаки ГПС выявлены у женщин после утеротомии, у 5 из них были дополнительные факторы риска (тромботическая микроангиопатия (ТМА), отслойка плаценты, преэклампсия, хирургическая коррекция spina bifida плода). Использование тромбоэластометрии, а именно теста с гепариназой (HEPTEM) позволило выявить ГПС. Кровотечение было купировано после введения антифибринолитика в наблюдениях № 2–5, однако у женщины в наблюдении № 6 кровотечение рецидивировало, поскольку неспецифическая терапия не обеспечила в полной мере нормализацию генерации тромбина, сниженную под воздействием эндогенных ГАГ.

Заключение. Клинически значимое повышение эндогенных ГАГ в крови – сложный многокомпонентный процесс. У пациенток с высоким риском развития кровотечения, ассоциированного с ГПС, необходим лабораторный мониторинг системы гемостаза в периоперационном периоде. Для повышения вероятности обнаружения ГПС следует использовать все доступные методы, в частности тесты с гепариназой. Параметры ТЭМ позволяют проводить обоснованную гемостатическую терапию.

1. Безнощенко О. С., Федорова Т. А., Стрельникова Е. В. и др. Характеристика параметров ротационной тромбоэластометрии в аспекте клинической значимости // Тромбоз, гемостаз и реология. – 2024. – № 3. – С. 107–117. https://doi.org/10.25555/THR.2024.3.1115.

2. Буланов А. Ю., Яцков К. В., Шулутко Е. М. и др. Эндогенный гепариноподобный синдром: анализ клинических наблюдений // Анестезиология и реаниматология. – 2012. – № 3. – С. 51–54.

3. Галстян Г. М., Полеводова О. А., Берковский А. Л. и др. Тромбоэластография : сравнение полибрена и гепариназы для инактивации гепарина // Анестезиология и реаниматология. – 2018. – Т. 60, № 5. – С. 60–69. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology201805160.

4. Диков А. В., Безнощенко О. С., Юсупова А. А. и др. Роль интегральных методов оценки системы гемостаза в диагностике и трансфузиологической тактике при послеродовом кровотечении. // Акушерство и гинекология. – 2024. – № 4. – С. 16‒23. https://doi.org/10.18565/aig.2024.90.

5. Роненсон А. М., Шифман Е. М., Куликов А. В. и др. Референсные показатели ротационной тромбоэластометрии у беременных и рожениц: систематический обзор и метаанализ review and meta-analysis // Анестезиология и реаниматология. – 2021. – № 3. – С. 28–40. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202103128.

6. Игнатко И. В., Тимохина Е. В. Тромботическая микроангиопатия как проявление тяжелой преэклампсии // Акушерство и Гинекология. – 2018. – Т. 12, № 1–2. – С. 3644.

7. Alzetani A., Vohra H. A., Patel R. L. Can we rely on arterial line sampling in performing activated plasma thromboplastin time after cardiac surgery? // Eur J Anaesthesiol. – 2004. – Vol. 21, № 5. – P. 384–388. https://doi.org/10.1017/S026502150400506X.

8. Durila M., Pavlicek P., Hadacova I. et al. Endogenous heparinoids may cause bleeding in mucor infection and can be detected by nonactivated thromboelastometry and treated by recombinant activated factor VII: a case report // Medicine (Baltimore). – 2016. – Vol. 95, № 8. – P. e2933. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000002933.

9. Giri T. K., Tollefsen D. M. Placental dermatan sulfate: isolation, anticoagulant activity, and association with heparin cofactor II // Blood. – 2006. – Vol. 107, № 7. – P. 2753–2758. https://doi.org/10.1182/BLOOD-2005-09-3755.

10. Görlinger K., Pérez-Ferrer A., Dirkmann D. et al. role of evidence-based algorithms for rotational thromboelastometry-guided bleeding management // Korean J of Anesthesiol. – 2019. – Vol. 72, № 4. – P. 297–322. https://doi.org/10.4103/JOACP.JOACP_521_21.

11. Huntington J. A. Mechanisms of glycosaminoglycan activation of the serpins in hemostasis // J Thromb Haemost. – 2003. – Vol. 1, № 7. – P. 1535–1549. https://doi.org/10.1046/j.1538-7836.2003.00305.x.

12. Ichikawa J., Kodaka M., Nishiyama K. et al. Reappearance of circulating heparin in whole blood heparin concentration-based management does not correlate with postoperative bleeding after cardiac surgery // Cardiothorac Vasc Anesth. – 2014. – Vol. 28, № 4. – P. 1003–1007. https://doi.org/10.1053/J.JVCA.2013.10.010.

13. Kantarcioglu B., Mehrotra S., Papineni C. et al. Endogenous glycosaminoglycans in various pathologic plasma samples as measured by a fluorescent quenching method // Clin Appl Thromb. – 2020. – Vol. 28. https://doi.org/10.1177/10760296221144047.

14. Patterson E. K., Cepinskas G., Fraser D. D. Endothelial glycocalyx degradation in critical illness and injury // Front Med. – 2022. – Vol. 9. – P. 898592. https://doi.org/10.3389/FCELL.2021.711003.

15. Rowlands D., Sugahara K., Kwok J. Glycosaminoglycans and glycomimetics in the central nervous system // Molecules. – 2015. – Vol. 20, № 3. – P. 3527. https://doi.org/10.3390/MOLECULES20033527.

16. Said J. M. The role of proteoglycans in contributing to placental thrombosis and fetal growth restriction // Journal of Pregnancy. – 2011. – P. 928381. https://doi.org/10.1155/2011/928381.

17. Schött U., Solomon C., Fries D. et al. The endothelial glycocalyx and its disruption, protection and regeneration: a narrative review // Scand J Trauma Resusc Emerg Med. – 2016. – Vol. 24, № 1. – P. 1–8. https://doi.org/10.1186/S13049-016-0239-Y/TABLES/2.

18. Senzolo M., Coppell J., Cholongitas E. et al. The effects of glycosaminoglycans on coagulation: a thromboelastographic study // Blood Coagul Fibrinolysis. – 2007. – Vol. 18, № 3. – P. 227–236. https://doi.org/10.1097/MBC.0B013E328010BD3D.

19. Senzolo M., Cholongitas E., Thalheimer U. et al. Heparin-like effect in liver disease and liver transplantation // Clin Liver Dis. – 2009. – Vol. 13, № 1. – P. 43–53. https://doi.org/10.1016/J.CLD.2008.09.004.

20. Senzolo M., Agarwal S., Zappoli P. et al. Heparin-like effect contributes to the coagulopathy in patients with acute liver failure undergoing liver transplantation // Liver Int. – 2009. – Vol. 29, № 5. – P. 754–759. https://doi.org/10.1111/J.1478-3231.2009.01977.X.

21. Sobczak A. I. S., Pitt S. J., Stewart A. J. Glycosaminoglycan neutralization in coagulation control // Arterioscler Thromb Vasc Biol. – 2018. – Vol. 38, № 6. – P. 1258. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.118.311102.

22. Song Y., Zhang F., Linhardt R.J. Glycosaminoglycans // Adv Exp Med Biol. – 2021. – Vol. 1325. – P. 103–116. https://doi.org/10.1007/978-3-030-70115-4_4.

23. Thalheimer U., Triantos C., Samonakis D. et al. Endogenous heparinoids in acute variceal bleeding // Gut. – 2005. – Vol. 54, № 2. – P. 310. https://doi.org/doi.org/10.1136/gut.2004.051474.

24. Yan T., Fei H., Dong L., Changfu J. Case report: New clinical clue of hyper-endogenous heparinization provides an imperative guideline for Treatment of Postpartum Hemorrhage with DIC via TEG guides and protamine intervention // preprint Research Square. – 2020. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-35288/v1.

25. Varki A., Kornfeld S. Historical background and overview // EU Gas Secur Archit. – 2022. – P. 5–25. https://doi.org/10.1101/GLYCOBIOLOGY.4E.1.

26. Villalba N., Baby S., Yuan S. Y. The endothelial glycocalyx as a double-edged sword in microvascular homeostasis and pathogenesis // Front Cell Dev Biol. – 2021. – Vol. 9. – P. 711003. https://doi.org/10.3389/FCELL.2021.711003.

27. Wang S., Qi C., Liu Z. et al. Endogenous heparin-like substances may cause coagulopathy in a patient with severe postpartum hemorrhage // Transfus Med Hemotherapy. – 2020. – Vol. 47, № 4. – P. 337. https://doi.org/10.1159/000504610.

28. Yassen K.A., Refaat E.K., Helal S.M. et al. Detection and quantification of perioperative heparin-like effects by rotational thromboelastometry in living-donor liver transplant recipients: a prospective observational study // J Anaesthesiol Clin Pharmacol. – 2023. – Vol. 39, № 2. – P. 285–291. https://doi.org/10.4103/JOACP.JOACP_521_21.

29. Yu Y., Bruzdoski K., Kostousov V. et al. Structural characterization of a clinically described heparin-like substance in plasma causing bleeding // Carbohydr Polym. – 2020. – Vol. 244. – P. 116443. https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2020.116443.

30. Zhang Q.,Yan C., Xu L. et al. The treatment effect of protamine on severe coagulopathy in Epstein–Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis: case reports and literature review // Indian J. Hematol. – 2021. – Vol. 37, № 1. – P. 90-95. https://doi.org/10.1007/S12288-020-01308-6.